鈣離子在皮膚修復中的作用

🌟皮膚傷口癒合：鈣離子的神奇角色🌱  我們常常受傷，但傷口的癒合過程卻是一個複雜的科學。細胞的分化、遷移和增殖在此扮演關鍵角色。儘管科技進步，對於難以癒合的慢性傷口（如糖尿病足潰瘍）的治療方法仍有待突破。鈣離子在皮膚傷口癒合中的作用愈發受到矚目，它參與細胞遷移、增殖和炎症反應，推動著傷口恢復。然而，要將這項研究成果應用於臨床，還有諸多挑戰需克服。這項前景光明的研究將有望改善傷口癒合，提升生活品質。讓我們共同關注這個令人振奮的領域！💪🔬 #皮膚保健 #傷口癒合 #醫藥科研

1.皮膚傷口癒合的複雜過程及重要性

修復皮膚傷口癒合是一個複雜的過程，旨在提升肌膚，保持組織內平衡。它涉及不同類型的細胞、生長激素、細胞激素以及穩定的金屬離子供應，例如鈣、鋅和鎂[1]。止血、發炎、增生和重塑是正常傷口癒合的四個重疊階段[2,3]。當組織受傷時，凝血途徑被觸發，形成臨時纖維蛋白基質，讓細胞遷移到受傷部位。同時，血小板源性因子吸引白血球，從而激活發炎反應[4]。然後，血小板和免疫細胞分泌生長因子和細胞激素，促進傷口再上皮化、細胞外基質（ECM）沉積和血管生成。正常傷口癒合過程的干擾導致慢性傷口的形成，這種傷口癒合更加困難[5]。

除了在止血過程中扮演關鍵的凝血因子外，鈣離子還被證明在傷口癒合期間作為基本信號，指導不同類型細胞的功能。鈣離子在角質細胞和纖維母細胞中作為細胞外信號分子和細胞內第二信使扮演著至關重要的角色。先前的研究探索了鈣離子濃度對角質細胞增殖和分化的影響[6,7]。然而，鈣離子對於真皮纖維母細胞的影響還未完全明確。少數研究表明鈣離子影響纖維母細胞的形態、增殖和膠原蛋白沉積[8,9]。

2.皮膚傷害的影響及分類

皮膚作為人體的第一道保護屏障，時常受到各種環境侵害[10,11]。此外，病理性變化，如糖尿病和血液循環減少，也可能導致皮膚完整性的破壞[12]。傷口被定義為皮膚上皮完整性的破裂，可能影響底層組織的結構和功能。例如，燒傷等皮膚傷害的嚴重程度可根據傷口的深度進行分類。通常，傷害深度越深，受影響的面積越大，則傷害越嚴重。

傷口管理是一個全球性的重大公共衛生問題。預計發達國家慢性傷口的患病率約為總人口的1-2％[13]。一項研究報告指出，2014年，約有820萬名醫療保險受益人中約有15％患有皮膚傷口或感染，傷口管理的總花費在280.1億美元至968億美元之間[14]。

在像馬來西亞這樣的發展中國家，糖尿病性傷口似乎更為普遍[15]。據估計，260萬馬來西亞人，即總人口的15.2％，正在患有糖尿病。更令人擔憂的是，這一數字在未來幾年內預計將大幅增加[16]。糖尿病足潰瘍（DFU）會在糖尿病患者的一生中影響15-25％，並且也是截肢的主要原因。這一嚴重的糖尿病併發症不僅影響患者本人，還影響其家人和經濟。DFU的管理無疑將增加醫療保健體系的醫療支出[17]。研究發現，應該同時使用多種護理方式，如抗生素、手術去腐以及敷料，來治療DFU [18]。定期出院後的隨訪也將確保患者對處方和敷料程序的承諾，從而減少併發症的發生。

傷口治療的醫療費用高企且持續迅速增長。因此，需要研究人員、科學家、醫生和政府密切合作，提供有效的傷口護理計劃，以減輕患者和國家的經濟負擔。

3.皮膚傷口癒合的四個基本階段

傷口癒合是一個涉及四個基本過程的複雜過程，包括止血、發炎、增生和組織重塑[19]。基本上，急性傷口比慢性傷口更容易更快地癒合且併發症較少。皮膚傷口的重建過程旨在保持受損組織的完整性，並以許多方式重現胚胎期的皮膚生長。這兩種機制都涉及不同類型細胞的分化、遷移、增殖和細胞凋亡，以形成多層次的皮膚組織[20]。傷口癒合的細胞和生化過程將在下面的子節中簡要解釋，並在圖1中呈現[21]。

3.1. 停血過程： 當皮膚受傷時，血管會收縮以阻止血液外漏，然後進行原發性和次發性止血。原發性止血涉及血小板在傷口處與細胞外基質（ECM）蛋白成分（如纖維連接蛋白和膠原蛋白）的相互作用，從而形成血小板聚集。次發性止血則激活凝血途徑，使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白網，捕獲紅血球，從而停止出血。

3.2. 發炎階段： 發炎階段通常持續幾天，包括白血球趨化作用，促進細胞殘骸和病原體的清除。一開始，中性粒細胞更為豐富，但隨後會被巨噬細胞超越。它們的功能是吞噬細胞殘骸和病原體。與此同時，招募的白血球和血小板通過釋放更多的介質和細胞激素，加強發炎週期。此外，白血球還分泌PDGF和TGF-B，刺激纖維母細胞的遷移、增殖和分化，這些纖維母細胞負責膠原蛋白的合成。

3.3. 增生階段： 這個階段的特點是發展出顆粒組織，進行再上皮化和新血管生成。這些過程可能需要幾周的時間。新血管生成包括血管新生，涉及從現有動脈發展出新的血管，以及血管生成，特徵是由內皮祖細胞（EPCs）形成新的動脈。新血管生成恢復了組織的營養供應。再上皮化始於角質細胞從傷口周圍遷移，逐漸減小傷口大小。最初，只有薄薄的表皮細胞層被覆蓋。隨著時間的推移，更厚、更堅固的細胞層覆蓋著傷口。巨噬細胞獲得M2表型，分泌抗炎介質，刺激膠原蛋白沉積、纖維母細胞增殖和血管生成。傷口開始成熟，當臨時的纖維蛋白矩陣被膠原纖維取代時。

3.4. 重塑階段： 傷口重塑是一個長期的過程，可能持續多年。它涉及過多膠原蛋白的降解和傷口收縮的開始。癒合後，疤痕組織將永遠無法恢復完全的強度，只能達到原來強度的約80%。

4. 目前的皮膚傷害治療

皮膚表皮和真皮層的完整性破壞可能導致許多嚴重後果，包括死亡。快速癒合對於減少發病率和死亡率至關重要[22]。去除非活性組織，即去除壞死組織，是幫助傷口治療的重要步驟。這可以通過手術或自溶/酶促進方法來進行。去除壞死組織的目的是消除容易感染且抑制傷口癒合的壞死組織，同時暴露穩定、循環良好的組織，能夠支持上皮細胞的遷移和增殖，以重新填充傷口床。許多傷口敷料已經開發出來，既可以保護傷口免受感染，又可以促進傷口癒合。遮蓋性敷料通過創造缺氧和濕潤的傷口環境來促進血管新生和再上皮化[23,24]。少量滲出液的存在有助於自溶性去除壞死組織，進而促進傷口癒合[25]。表1顯示了不同類型的商業化敷料促進傷口癒合的優點和缺點。 

5. 鈣離子與傷口癒合

鈣離子已知調節著許多細胞活動的胞內信號。早在1983年，查普曼就展示了化學或物理刺激後鈣梯度的變化，並與細胞膜周圍的鈣通道激活相吻合[31]。局部鈣已被證明能通過信號傳導和基因表達調節角質細胞和纖維母細胞的增殖、分化和成熟，以及表皮脂質屏障功能的形成[32]。

徐和奇索姆在生物體，即線蟲Caenorhabditis elegans上，表達螢光鈣感測器，研究了傷口癒合的早期階段。他們發現激光和機械傷害都能有效地刺激形成快速的鈣波，從傷害部位擴散並促使表皮鈣的持續升高。進一步的分析顯示，這種鈣閃光取決於TRP通道TRPM（線蟲中的GTL-2）。該研究的結果表明鈣在最早的傷口信號活動中起著作用，可能在調節傷口癒合中扮演重要角色[33]。此外，鈣離子通量已被證明在早期的Xenopus胚胎傷口癒合中促進傷口癒合，並且在體外的“划痕”傷口實驗和單個細胞傷口癒合實驗中觀察到迅速而短暫的細胞內鈣增加[34,35]。

在最近的一項研究中，利用明膠和藻酸鹽的靜電相互作用、纖維素納米晶體的加入，以及藻酸鹽與鈣離子的交聯，創建了SA/Ge/CNC支架[36]。在最後一步，使用鈣離子交聯藻酸鹽分子中的G區塊，形成了蛋盒結構，從而形成了支架的第二個網絡。結果顯示細胞能夠有效地附著和擴展在支架上，證實其良好的細胞相容性。在體內傷口癒合模型中，SA/Ge/CNC支架展現出顯著的促進傷口癒合效果。綜合考慮所有因素，具有良好孔隙度、適中吸水性、優越機械特性和優異生物相容性的SA/Ge/CNC支架，是皮膚組織工程的有前途的選擇。

這些實驗的結果彰顯了確定鈣離子在皮膚傷口癒合中的功能和作用機制的重要性。這些信息將有助於更好地進行傷口管理，實現快速傷口封閉，並恢復再生組織的原始功能和機械強度。

6. 鈣離子與血管新生

鈣離子在血管新生和傷口癒合過程中扮演了關鍵的角色，其在多種信號傳遞途徑中扮演著關鍵的信號分子，用以調控血管新生。大多數促血管新生的因子和促分裂因子已知能夠通過開啟細胞膜鈣通道或釋放內細胞器（如內質網）中的鈣來活化鈣內流[45][46]。鈣的內流已被報告在體外和體內中對內皮細胞的遷移、黏附、增殖和血管形成中扮演著關鍵角色[47][48]。通過使用carboxyamidotriazole等非電壓門控鈣通道阻滯劑，可以抑制這些細胞過程[48]。

最近的一項研究在一種I型糖尿病大鼠模型中測試了胺基酸蛋白/透明質酸寡糖鈣藻酸（HAO CaAlg）水凝膠的抗感染和傷口癒合能力。研究結果顯示，胺基酸蛋白/HAO水凝膠具有更好的殺菌活性，並通過促進血管新生和改善滲出物吸收來加速傷口癒合。更好的滲出物吸收有助於保持傷口濕潤，並有助於去除外來物質。此外，該水凝膠允許在pH 8.0的情況下更快地釋放胺基酸蛋白/HAO，這個pH值模擬了糖尿病傷口微環境，從而改善了其抗菌作用和促進血管新生的效果[49]。所有這些發現表明，鈣可能被用來調節傷口的血管新生，最終加速癒合過程。

鈣在傷口癒合中的作用在於食物中鈣缺乏的動物和其飲食中存在鈣螯合劑的動物顯示出傷口癒合延遲和慢性傷口形成的高發生率，這也證明了其重要性[50][51]。傷口區域的鈣濃度隨著癒合過程的生化活動而變化。外細胞鈣濃度在受傷後被顯示出增加，持續存在於炎症和增生階段，並在重塑階段時下降[52]。

在止血階段，鈣有助於通過促進血小板塞形成來促進血液凝固[53]。

在炎症階段，高外細胞鈣濃度被認為進入嗜中性白血球並引起內細胞鈣濃度增加，進而調節嗜中性白血球功能[54]。增生階段的一個特點是使用新上皮重新覆蓋傷口[26]。外細胞鈣是表皮穩態的關鍵調節因子，其受鈣受體（CaSR）調節，通過誘導內細胞鈣和E-連接蛋白介導的信號來促進角質細胞的黏附、分化和存活[42]。在傷口部位快速誘導鈣離子傳播，表示它是一個與轉錄無關的損傷信號，以啟動上皮癒合[55]。

鈣離子，也稱為凝血因子IV，可以觸發內在凝血級聯反應以及其他凝血因子，從而加速足夠的凝血酶生成，以促進早期纖維蛋白形成[56][57]。鈣離子介導了凝血酶生成酶和凝血酶生成複合物與由血小板表達的磷脂質表面結合，進而穩定血小板納入發展中的血栓中[58]。

角質細胞的增殖被發現與外細胞鈣濃度成反比，低鈣濃度下細胞增殖較快，高鈣濃度下細胞分化[59]。Tu等人報告了傷口誘導的鈣離子傳播對角質細胞遷移至關鍵[60][61]。最強的反應出現在基底層，那裡CaSR表達強烈，受傷誘導細胞增殖和遷移。內源性CaSR刺激通過增加鈣離子信號和E-連接蛋白膜表達改善了傷口重新上皮化[62]。過多的鈣濃度在傷口區域抑制了角質細胞的增殖和遷移，被認為減緩了傷口癒合[63][64]。然而，適當提高傷口中的鈣濃度可能是有益的，因為角質細胞已被顯示出通過電流趨向運動研究向高鈣濃度遷移[65][66]。因此，在體內確定有助於皮膚細胞增殖和遷移的適當鈣濃度非常重要，這可能是促進再上皮化過程的關鍵因素，最終有助於傷口癒合[67]。對於纖維母細胞和內皮細胞在傷口癒合過程中鈣濃度變化的影響了解較少。然而，有人提出，在傷口中增加鈣濃度可能會增加膠原蛋白合成和血管形成[68]。最後，在重塑階段中，表皮增生減少，皮膚膠原蛋白重新組織。然而，鈣在這些組織事件中的作用仍不清楚。

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近期，一項發表於Nutrients期刊的系統性回顧研究引起了廣泛關注，該研究探討了天然富含鈣的礦泉水對健康和福祉的潛在益處。本文將專注於總結該研究的主要發現以及其對我們的健康和飲食的重要影響。

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這項回顧研究確認了一些需要進一步研究的方向，包括富含鈣的礦泉水與其他飲食成分之間的潛在相互作用、對特定健康狀況人群的影響以及長期飲用的效應等。