皮膚神經性發炎：情緒、環境與皮膚健康的關聯

神經性皮膚炎是什麼? 自律神經失調皮膚癢?

今天我們將深入探討一個關於皮膚健康的重要主題 - 皮膚神經性發炎。這個術語可能聽起來有些陌生，但它涉及到許多我們熟悉的皮膚問題，例如異位性濕疹、魚鱗癬和玫瑰痤瘡。讓我們首先來了解一下什麼是皮膚神經性發炎以及它與我們的皮膚健康之間的密切關係。

首先，「皮膚神經性發炎」這個術語意味著神經和皮膚之間存在緊密的關聯。它反映了一個臨床觀察，即過敏性皮膚炎的發展和進展對情緒壓力和環境刺激非常敏感。長期以來，臨床觀察顯示，慢性炎症性皮膚疾病，如異位性皮膚炎、魚鱗癬和玫瑰痤瘡，都會受到壓力的加劇[1]。換句話說，我們的情緒和周圍環境對這些皮膚問題的發展有著深遠的影響。

那麼，究竟什麼是皮膚神經性發炎呢？這個術語描述了一種機制，即感覺神經如何對炎症的發生做出貢獻[2]。在1876年，Stricker觀察到一個現象，當相應的脊髓背根受到刺激時，支配區域的皮膚血流會增加[3]。這個現象與類似的發現[4]一起被定義為神經源性血管擴張[4]，後來演變成了神經源性發炎的概念，它描述了由炎症性神經肽引起的血管擴張和蛋白質滲出[5]。

對於皮膚健康，感覺神經系統和免疫系統都扮演著關鍵角色。免疫系統是傳統的宿主防禦系統，通過對抗感染性致病體來保護宿主並恢復組織完整性。而感覺神經系統則通過排除危險刺激來幫助宿主避免受傷害。皮膚中有豐富的疼痛感受器，它們覆蓋並保護宿主免受外部環境的傷害。這些感受器能夠立即對任何有害刺激作出反應，將它們轉化為電活動以產生感覺和反射。這些疼痛感受器神經元能夠反向傳遞動作電位，從分支點到外周，也能夠正向輸入從外周到中樞神經系統（CNS），這稱為軸突反射[7]。因此，在免疫系統被激活之前，神經介質就從極化的軸突末梢釋放到受刺激的區域，使得身體能夠迅速作出反應[6]。

壓力皮膚癢? 壓力紅疹? 皮膚中的神經免疫系統怎麼作用?

皮膚中的神經系統

首先，我們需要明白皮膚是我們身體的第一道防線，其主要作用之一是感知和對外部環境的信號作出反應，同時保護我們的身體。皮膚中存在著豐富的神經纖維，包括自主神經和感覺神經，它們密集分佈在所有皮膚層中。這些神經纖維可以通過釋放各種類型的神經肽與皮膚中的不同細胞群體進行通信。幾乎所有的皮膚細胞都表達對神經肽的功能性受體，通過這些受體，它們接收來自神經系統的信號。反過來，皮膚細胞也會產生神經肽和神經營養因子，這些因子又會刺激神經纖維。這種交流建立了一個積極的雙向反饋迴路，有助於增強炎症反應[8–12]。事實表明，各種慢性炎症性皮膚疾病，如異位性皮膚炎和魚鱗癬，都具有神經營養因子表達增加和神經肽纖維增多等共同特徵，這支持了這一病理生理現象[8]。

神經肽的釋放和作用

在表皮中，來自神經纖維的神經肽刺激角質細胞產生促炎細胞因子，如IL-1α、IL-6和IL-8 [13–16]。而在表皮的朗格漢斯細胞（LCs）上，神經肽物質P（SP）增強它們的遷移和抗原呈現，促進過敏敏感化的發生[17–19]。在真皮中，感覺神經纖維與載有其他神經肽（如神經肽Y（NPY）或腸道活性肽（VIP））的載有交感神經和乙醯膽鹼神經纖維交織在一起。感覺神經纖維通常與真皮中的肥大細胞、血管或毛囊密切接觸。對於神經源性炎症而言，真皮中的肥大細胞與神經系統有特別緊密的關係。來自感覺神經末梢的神經肽SP誘導肥大細胞脫顆粒和組織胺等介質的後續促炎效應[9,8,20]。反過來，從肥大細胞釋放的組織胺刺激了作用於感覺神經末梢的組織胺受體上的神經肽的釋放，從而在肥大細胞和感覺神經之間建立了一個雙向迴路。此外，SP還誘導肥大細胞釋放血管內皮生長因子（VEGF），促進內皮細胞增殖和血管化，從而促進炎症過程。真皮中的成纖維細胞也表達SP受體以及SP的產生，並在暴露於SP或干擾素（IFN）-γ後得到增強[21,22]。因此，神經肽和神經營養因子有助於增強急性皮膚炎症中的炎症過程，其中SP、NGF和IFN-γ的表達過高，並且後來有助於慢性皮膚炎症中的纖維化[5]。

神經性皮膚炎常見的皮膚疾病，壓力紅疹，異位性皮膚炎

與神經性皮膚炎有關的常見皮膚疾病，包括酒渣鼻、牛皮癬和異位性皮膚炎。這些疾病的發病機制中都涉及到了神經源性炎症，我們將深入瞭解其相互關聯。

酒渣鼻中的神經源性發炎

酒渣鼻是一種慢性炎症性皮膚疾病，其主要特徵包括臉部潮紅、微血管擴張和中央面部的炎性丘疹和膿疱。根據不同的亞型，酒渣鼻表現出異質性臨床表現，包括：

• 紅斑擴張型酒渣鼻（ETR）：其特徵是持續的面部潮紅和中央面部紅斑。

• 丘疹膿疱型酒渣鼻（PPR）：除了ETR的特徵外，還有短暫的丘疹和膿疱。

• 腫大性酒渣鼻：皮膚變厚，表面呈現不規則的結節。

• 眼部酒渣鼻：伴隨特徵性的眼科症狀。

儘管酒渣鼻的發病機制尚未完全闡明，但免疫系統的失調、皮膚共生菌群的不平衡和異常的神經血管信號傳導被認為參與了酒渣鼻的發展。酒渣鼻的觸發因素包括陽光、高溫或低溫、酒精、辛辣食物以及運動，這些因素可以激活周邊感覺神經末梢，這意味著神經源性炎症在酒渣鼻發病機制中具有特殊作用。

受影響的酒渣鼻皮膚對熱和化學物質具有明顯較低的耐受閾值，這將其定義為敏感性皮膚。ETR亞型的感覺神經元密度增加。此外，所有酒渣鼻亞型中感覺神經元、血管以及免疫細胞上TRP離子通道的密度都增加。TRPV2和TRPV3的皮膚免疫標記以及TRPV1的基因表達在ETR中明顯增加，PPR顯示對TRPV2和TRPV4的增強免疫反應，腫大性酒渣鼻則對TRPV3和TRPV4的增強免疫反應 [74]。不同的TRPV亞型具有不同的功能：TRPV1在血管調節和疼痛感知中發揮作用，由辣椒素、熱和炎症激活；TRPV2參與先天免疫、疼痛感知、炎症、血管調節和熱感知；TRPV3和TRPV4都參與熱感知 [76–78]。除了TRPV1-4，TRPA1也與酒渣鼻的發病機制相關。TRPA1可以被香料如肉桂醛和芥末油以及熱刺激激活。在鼠實驗中，局部應用肉桂醛以TRPA1依賴性機制誘導血管擴張，這可能參與了酒渣鼻患者的潮紅現象 [79]。TRPA1還可以感知氧化物，這可能支持了氧自由基（ROS）在酒渣鼻發展中的作用 [80]。在大鼠神經元中，TRPA1與PAR2共定位，PAR2可以被蛋白酶激活，誘導人皮膚發炎 [63]。因此，酒渣鼻中蛋白酶酶量的增加可能通過上調PAR誘導TRPA1介導的炎症。

與此同時，酒渣鼻中的神經肽，如PACAP、SP、VIP和CGRP都有所增加。VIP和PACAP，以及CGRP，都作為強效的血管擴張劑，作用於小動脈中的平滑肌細胞；SP則通過酒渣鼻中小靜脈後微細靜脈上的NK1受體對水腫至關重要 [83]。PACAP還可以刺激內皮細胞釋放一氧化氮（NO），從而間接引起血管擴張 [84]。神經肽還可以激活肥大細胞釋放組織胺，從而誘導血管擴張，以及釋放試驗酶，該酶對於成纖維細胞和基質金屬蛋白酶（MMPs）具有趨化作用，這對於酒渣鼻中的纖維化起到了作用 [85,86]。此外，神經肽還通過上調VCAMs，刺激IL-1b的產生並激活白細胞遷移，在酒渣鼻中發揮作用 [87,25]。有文獻顯示，對於治療難治性酒渣鼻患者的紅斑和潮紅，皮內注射肉毒毒素可能具有顯著的療效，但仍需要進一步研究 [88]。

牛皮癬中的神經源性發炎

牛皮癬是一種常見的慢性炎症性皮膚疾病，成年人全球的患病率範圍為0.5%至11.4%。其特徵包括角質細胞過度增生和表皮免疫細胞浸潤，包括T細胞、樹突細胞和中性粒細胞。在臨床上，牛皮癬表現為任何部位的皮膚上具有明顯界限的紅色硬結節，表面有銀白色厚鱗。牛皮癬的發病機制近年來逐漸明朗化，IL-23/Th17細胞軸在角質細胞緊密相互作用中發揮著主要作用。然而，有多篇文獻報導，牛皮癬患者在患有中樞或外周神經損傷後，其臨床症狀出現了變化。這些患者在神經損傷部位的皮膚病變呈現自發性消退或改善，而非受影響部位則無明顯變化。同樣，在牛皮癬的小鼠模型中，通過创傷神經引起的皮膚去神經化導致牛皮癬臨床症狀減輕 [100]。這些觀察表明，神經系統可能對牛皮癬的發病機制至關重要。

牛皮癬患者的免疫組織化學研究顯示，各種神經肽及其受體的表達都發生了變化，皮膚中的神經纖維大量增殖。這些神經肽包括SP、CGRP、生長抑素、β-內啡肽、VIP和PACAP，它們可以在牛皮癬發展過程中調節免疫系統 [101]。SP在牛皮癬的早期階段啟動了炎症過程，導致特定T淋巴細胞的增殖和肥大細胞脫顆粒。CGRP在牛皮癬皮膚炎症的發病機制中起到強效的血管擴張劑作用，並與SP協同作用 [104]。VIP調節肥大細胞脫顆粒以及促炎細胞因子（如IL-6、IL-8和RANTES）的產生，此外還具有血管擴張作用，所有這些都參與了牛皮癬的發病機制 [105]。這些神經肽的異常表達對於牛皮癬的瘙癢特別重要，因為60-90%的牛皮癬患者出現瘙癢。SP陽性神經纖維的數量與牛皮癬皮膚病變中神經kinin-2受體免疫細胞的表達細胞數量以及瘙癢強度之間存在顯著相關性 [107]。

異位性皮膚炎中的神經源性發炎

異位性皮膚炎（AD）是一種慢性反复發作的炎症性皮膚疾病，其特徵是皮膚屏障損害和免疫學異常。臨床上，它表現為濕疹樣皮膚紅斑，伴隨著嚴重的搔癢，並在慢性過程中出現急性發作和緩解。異位性皮膚炎最常發生於嬰兒或兒童期，全球患病率為10-20％，隨著年齡增長，在成年期下降至2-3％[117]。儘管異位性皮膚炎的病因尚未完全明瞭，但它被認為是一種具有遺傳和環境背景的多因素性疾病。然而，異位性皮膚炎的關鍵組織學特徵之一是皮膚感覺神經纖維在皮膚病變中過度增多，這暗示了神經支配和神經肽在異位性皮膚炎發病機制中的作用[118,119]。異位性皮膚炎病變的皮膚在表皮和乳頭真皮中的SP和CGRP陽性神經纖維過多，並且與非病變皮膚相比，肥大細胞-神經纖維接觸增多，這暗示了神經肽在異位性皮膚炎發病機制中的作用[120-122]。與健康的角質細胞相比，異位性皮膚炎患者的角質細胞中NGF及其受體的高度上調，這有助於神經突起的過度生長和CGRP陽性突起長度的增加[123,119]。異位性皮膚炎患者的血漿中NGF水平也升高，並且與臨床嚴重程度和嗜酸性粒細胞計數相關[124]。在NC/Nga異位性皮膚炎小鼠模型中，局部高親和力的NGF受體抑制劑改善了臨床症狀並降低了神經纖維的表皮密度[125]。除了NGF外，異位性皮膚炎病變中表皮中神經營養因子4的產生也增加了[126]，並且異位性皮膚炎患者的血漿和嗜酸性粒細胞中的腦源性神經營養因子（BDNF）水平也升高，對嗜酸性粒細胞具有趨化作用[125]。另一方面，過敏性皮膚炎角質細胞中神經突起排斥因子3A（Sema3A）的產生減少，這可能會導致過敏性皮膚的神經過度支配，以及神經營養因子增加[127]。在異位性皮膚炎患者中，通過光療後，表皮Sema3A和NGF水平的改變以及表皮神經支配的調節已被證實[118]。在患有散發性濕疹和過敏性接觸性濕疹的患者皮膚病變中也觀察到神經纖維萌發[120,128]。異位性皮膚炎患者的血漿中神經肽SP的水平升高，在異位性皮膚炎緩解後仍然升高[129]。AD中SP水平的升高誘導外周血單核細胞釋放IFN g、IL-4、TNF-a和IL-10[130,131]。

雖然異位性皮膚炎患者中CGRP的血漿水平未升高，但在具有強烈瘙癢的異位性皮膚炎患者中，它們明顯高於無瘙癢的異位性皮膚炎患者[129]。在異位性皮膚炎患者中，CGRP上調了具有皮膚淋巴細胞相關抗原陽性T細胞的IL-13和HLA-DR表達，而在健康對照組中沒有上調[132]。CGRP還增加了培養後的IL-13/IFN g比值，這支持了它在異位性皮膚炎中的免疫調節能力[132]。

在異位性皮膚炎小鼠模型中，壓力加劇了異位性皮膚炎症狀，伴隨著肥大細胞脫顆粒、間質神經肽密集核心顆粒、肥大細胞凋亡和內皮間隙[133]。然而，在缺乏NK-1 SP受體（NK1）的小鼠中，未觀察到異位性皮膚炎惡化，強調了NK-1受體在感覺終止上的重要性。有趣的是，壓力誘發小鼠的抓癢行為是通過NK1R激活介導的[134,135]。NK1R拮抗劑BIIF 1139 CL的給予減少了小鼠模型中的抓癢行為[136]。阿普利坦（Emend™），一種選擇性高親和力NKR1拮抗劑，最初是為了預防化療誘導的嘔吐而開發的，顯著改善了患有慢性瘙癢的患者的瘙癢症狀，包括異位性皮膚炎[137,138,33]。異位性皮膚炎小鼠模型顯示，系統給予阿普利坦降低了血清IgE水平和病變皮膚中SP陽性神經纖維的密度[139,140]。因此，干擾SP介導的神經源性炎症在治療難治性異位性皮膚炎中可能是一個有前景的替代治療靶點。

神經源性發炎在多發性癢疹病中的作用

多發性痒疹病（PN）是一種慢性痛苦的皮膚疾病，其特徵是非常搔癢的苔癬化或擦傷的丘疹或結節。它被認為是慢性皮炎的局部形式，代表了由於瘙癢而反复搔抓或摩擦引起的皮膚反應模式。多發性痒疹病的許多患者有異位性皮膚炎的個人或家族背景，以及升高的血清IgE水平。潛在引起瘙癢的系統性疾病，如尿毒症以及其他引起瘙癢的皮膚條件，包括蟲咬和疥疮，也可能觸發多發性痒疹病 [141]。多發性痒疹病的組織學常常顯示出皮膚神經的神經增生，以及表皮角化症、不規則的表皮增生、乳頭真皮的纖維化，帶有垂直排列的膠原纖維，以及非特異性炎性細胞浸潤 [142]。越來越多的人接受了這種神經增生和神經源性炎症在啟動和維持慢性瘙癢以及可能導致多發性痒疹病的作用，盡管其確切發病機制尚未完全闡明。

先前關於多發性痒疹病的研究表明，NGF和CGRP是參與這些過程的主要介質 [143,144]。電子顯微鏡研究顯示，在多發性痒疹病病變的皮膚中，CGRP免疫反應神經纖維數量增加，並與肥大細胞和嗜酸性粒細胞共定位，與正常皮膚相比，在多發性痒疹病中也增加了肥大細胞和嗜酸性粒細胞。相反，在沒有神經纖維的區域，既沒有嗜酸性粒細胞也沒有肥大細胞 [144]。這表明CGRP這種神經肽與肥大細胞或嗜酸性粒細胞等皮膚免疫細胞之間存在緊密的相互作用，參與了多發性痒疹病的發病機制。CGRP是皮膚中除了腎上腺素和乙酰膽鹼類神經遞質以外的必要介質，可能有助於多發性痒疹病中觀察到的血管擴張。CGRP可以通過作用於肥大細胞表面的CGRP受體直接激活肥大細胞，這可能導致神經纖維和肥大細胞之間的雙向正反饋回循環 [20]。CGRP與SP一起，增加嗜酸性粒細胞趨化、激活和存活 [43]。與此同時，嗜酸性粒細胞也可以自行產生NGF。NGF主要是一種神經營養因子，它可以直接或間接地具有促炎症作用，通過增強神經肽的釋放。NGF反過來可以激活嗜酸性粒細胞釋放促炎介質。NGF也與TRK1激活相關，導致神經纖維上TRPV1表達的增加，進而釋放SP和CGRP，建立了一個惡性細胞因子“促痒”循環 [43]。這得到了一項免疫組織化學研究的支持，該研究顯示多發性痒疹病病變的真皮中，NGF和酪氨酸激酶A（trkA）免疫反應細胞數增加 [143]。然而，與CGRP免疫反應神經纖維一樣，這些細胞觀察到在真皮中，而不是在表皮中。儘管皮膚中NGF的主要來源是角質細胞，但人們認為產生NGF的真皮細胞，如肥大細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞，可能是多發性痒疹病中NGF增加的來源 [243]。

神經性皮膚炎的治療

自從1876年首次提出“神經性皮炎”這個術語以來，已經過去了很長時間。現在我們已經詳細描述了許多現象，而當我們將“壓力”一詞應用於皮膚炎症時，它已經被轉化為分子途徑，不再僅僅是一個心理分析的定義。現在我們知道表皮與神經末梢之間存在緊密的相互作用，並且表皮和神經都會產生互相維持的物質。神經肽，如SP和CGRP，由真皮中的感覺神經產生，它們誘導肥大細胞釋放促血管活性胺，促進中性粒細胞和T細胞的浸潤。我們知道在瘙癢產生中有一些受體比其他受體更重要。Mrgprs和TRPA1以及Par-2 [37–41] 在瘙癢和炎症中起著重要作用。MrgprX1的活化使肥大細胞脫顆粒，以便與感覺神經和皮膚細胞進行通信，從而形成神經源性炎症 [54]。最重要的是，我們現在知道Mrgprs和TRPV4在痤瘡中至關重要 [145]，而SP、CGRP、生長抑素、β-內啡肽、VIP和PACAP可以在銀屑病發展過程中調節免疫系統 [101]，而AD中SP的升高誘導外周血單核白血細胞釋放IFN g、IL-4、TNF-a和IL-10 [130,131]。

我們終於開始理解不同皮膚細胞類型之間的複雜聯繫，同時也出現了新的挑戰。我們的皮膚界限不再僅僅由表皮的限制來標誌，而是延伸到與我們共生的細菌社區。我們的微生物群可以影響神經末梢、表皮反應 [146]，甚至是對瘙癢至關重要的細胞的成熟，比如肥大細胞[147]。

外周神經系統在塑造皮膚炎症中所起的重要作用表明，許多皮膚疾病反映了表皮、真皮和感覺神經功能之間的不平衡。異常的皮膚微生物群，以及病原體的存在，可能會增加額外的複雜性。需要持續進行研究，以更好地理解這些最新的複雜臨床相互作用。